ENĐIỀU TRỊ MỤN TRỨNG CÁ BẰNG LASER
Suốt lịch sử loài người, mụn trứng cá là một tai họa, mặc dù không đe dọa đến mạng sống, nhưng để lại nhiều tổn thương về thể chất và tinh thần. Cách điều trị truyền thống cho mụn trứng cá đang hoạt động là giữ sạch da, sử dụng thuốc bôi tại chỗ và dùng kháng sinh đường uống cùng với việc bổ sung retinoid cả tại chỗ và có hệ thống là cách điều trị gần đây nhất. Sẹo mụn trứng cá, trước đây được điều trị bằng cắt bỏ lớp tế bào da và mài da (cà da), nhưng hiện nay có các phương pháp thay thế mới hơn, chẳng hạn như dùng chất làm đầy sẹo và các phương pháp điều trị không xâm lấn bằng laser. Theo truyền thống, bác sĩ và bác sĩ phẫu thuật sẽ trì hoãn điều trị sẹo mụn trứng cá cho đến khi tình trạng mụn trứng cá cải thiện, lúc đó phương pháp điều trị xâm lấn là phương pháp điều trị chính.
Mặc dù các thiếu niên nhận thấy mụn trứng cá thường được cải thiện khi tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, liệu pháp điều trị dựa trên ánh sáng cho mụn trứng cá đang hoạt động được báo cáo đầu tiên cách đây một hoặc hai năm dựa trên sự quan sát thấy sự cải thiện trong quá trình điều trị bằng laser không xâm lấn cho sẹo mụn. Kể từ đó, đã có rất nhiều báo cáo về trường hợp, bằng chứng, người ta tán thành việc dùng laser và các thiết bị ánh sáng để điều trị mụn trứng cá đang hoạt động, mụn mủ, nhân trứng cá … Mặc dù laser và các phương pháp điều trị dựa trên ánh sáng cho mụn trứng cá rất có hiệu quả, vai trò của chúng trong việc điều trị bệnh lý này vẫn chưa được chứng minh một cách khoa học.
Mụn trứng cá là một bệnh lý viêm tuyến bã. Sự tắc nghẽn ống dẫn của tuyến bã, gây ra bởi sự phát triển bất thường của các tế bào trong ống dẫn, dẫn đến phản ứng viêm các thành phần dầu, mỡ trong ống tuyến tắc nghẽn. Sự nhiễm trùng tiếp sau đó làm sưng nề nang tuyến, gây ra bởi Proprionbacterium Acnes (P. Acnes), một loại vi khuẩn ngoài da thông thường, có thể dẫn đến sẹo lõm trên bề mặt. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển của các tế bào trong tuyến và ống tuyến là các hormon (đặc biệt là hormon sinh dục nam), sự dư thừa chất bã nhờn, các chất trung gian gây viêm không chỉ được sản xuất bởi cơ thể mà còn bởi chính bản thân vi khuẩn P. Acnes. Mục tiêu điều trị mụn trứng cá là giảm số lượng vi khuẩn, loại trừ sự tắc nghẽn ống tuyến bã, và “tối ưu hóa” chất lượng và số lượng chất bã nhờn.
Porphyrins là các phân tử có vòng có nhiều trong cơ thể sống (hemoglobin và chlorophyll đều chứa các vòng porphyrin). Một số porphyrin, khi tiếp xúc với ánh sáng với sự có mặt của oxy, có thể hoạt động như một chất cảm quang bằng cách hấp thụ năng lượng ánh sáng và chuyển nó đến các phân tử oxy, tạo ra “Oxygen đơn cực phản ứng”, có khả năng phá huỷ các cấu trúc tế bào gần đó bao gồm màng tế bào, protein, DNA. Porphyrins có thể được hình thành tự nhiên bên trong mô “đích” (như tế bào vi khuẩn), hoặc bằng cách nào đó chúng được tập trung vào mô đích, như trong liệu pháp quang động (photodynamic therapy). Năng lượng ánh sáng được sử dụng để kích hoạt chất cảm quang để ở một bước sóng tốt nhất được hấp thu bởi porphyrin.
Phổ hấp thụ của porphyrin. Lưu ý các đỉnh hấp thụ trong phổ khả kiến, và các nguồn ánh sáng khác tạo ra ánh sáng ở những bước sóng đó.
ĐIỀU TRỊ MỤN TRỨNG CÁ BẰNG LASER
Một số các nguồn ánh sáng có thể được sử dụng để điều trị mụn trứng cá. Hai cơ chế hoạt động được đề cập:
- Sự hấp thu trực tiếp năng lượng ánh sáng khả kiến bởi các porphyrin trong vi khuẩn P. Acnes: Năng lượng ánh sáng được hấp thu bởi porphyrin của vi khuẩn, kích hoạt sản xuất oxy gây độc, nó làm hư hại hoặc tiêu diệt vi khuẩn (có lẽ đây là lý do giải thích tại sao một ngày phơi nắng tại bãi biển có thể làm cải thiện tình trạng mụn trứng cá). Hầu hết các nguồn sáng khả kiến đều có thể sử dụng được, bao gồm các nguồn sáng bước sóng hẹp như Blu-U (DUSA) (415-420nm), Blue laser (BLAUMAN) (450nm), các thiết bị IPL khác nhau (băng thông rộng) laser copper vapor (laser hơi đồng) (510nm), KTP Laser (532nm), laser pulse dye (laser xung màu) (585-595nm) và các tia laser hoặc nguồn ánh sáng màu cam / đỏ (610-635nm). Lưu ý rằng tất cả các nguồn sáng này có bước sóng tương ứng với đỉnh hấp thu của porphyrins, trường hợp này (P. Acnes) là coproporphyrin. Các bước sóng dài hơn có lợi điểm thâm nhập sâu hơn vào da, nhưng không kích hoạt porphyrin hiệu quả.
- Gây tổn thương bởi nhiệt cho các tuyến bã: sử dụng laser gần hồng ngoại (NIR) như: 1320nm, 1450nm, 1540nm, các thiết bị RF đơn, hoặc các thiết bị kết hợp RF lưỡng cực với laser diode 940nm. Trong mỗi trường hợp, sự nóng lên của da sẽ làm phá vỡ các tuyến bã trong khi vẫn giữ được lớp biểu bì, sự suy thoái của các tuyến sẽ dẫn đến sự thuyên giảm lâu dài của mụn trứng cá.
Lợi thế chủ yếu của điều trị mụn bằng laser và ánh sáng là an toàn. Ít nhất về mặt lý thuyết, có thể tránh được việc sử dụng kháng sinh kéo dài và điều trị bằng retinoid, cũng như chi phí và sự bất tiện của điều trị tại chỗ: thuốc trị mụn trứng cá, kem, gel, vv… Việc có nên hay là không nên sử dụng laser như là phương pháp đầu tiên để điều trị mụn trứng cá, thậm chí phòng ngừa mụn trứng cá vẫn còn chưa rõ ràng vào lúc này.
Theo kinh nghiệm của chúng tôi, 80% bệnh nhân có mụn trứng cá trên mặt từ trung bình đến nặng sẽ đáp ứng với đơn trị liệu bằng diode blue laser 450nm, laser pulse dye 585nm hoặc laser Nd: YAG 1320nm. Thông thường, kết quả sẽ rõ ràng trong vòng chưa đầy 2 tuần và kéo dài ít nhất vài tháng. Bệnh nhân có thể phải điều trị thêm 2 – 4 tuần nữa nếu cần, và lặp lại điều trị sau đó. Chúng tôi nhấn mạnh rằng cách thức điều trị là dựa trên kinh nghiệm và chưa được chứng minh khoa học!
Bệnh nhân này bị mụn bọc trầm trọng đã được điều trị bằng AHA tại chỗ mỗi ngày và 3 laser pulse dye (năng lượng 2J, thời gian 1,5 msec, spot size 13mm) đợt 3 tuần. Trước khi điều trị (trái), 4 tháng sau điều trị (phải)
ĐIỀU TRỊ MỤN TRỨNG CÁ BẰNG LASER
Liệu pháp quang động (Photodynamic therapy) (PDT) cho mụn trứng cá: Liệu pháp quang động (PDT) là sử dụng thuốc cảm quang, chất này được kích thích bởi ánh sáng với sự có mặt của oxy phân tử nhằm đạt được một kết quả điều trị. Mặc dù PDT đã được sử dụng trong hơn 40 năm, nhưng vấn đề về sự nhạy cảm ánh sáng và hệ thống phân phối ánh sáng cận biên đã hạn chế việc sử dụng nó. Trong vài năm gần đây, sự xuất hiện của các chất cảm quang khu trú hiệu quả và sự đơn giản của việc cung cấp năng lượng ánh sáng cho da đã làm cho các ứng dụng thực tế của PDT trở thành hiện thực.
Chất cảm quang: để là một chất cảm quang có hiệu quả, thuốc được tế bào đích ưu tiên thu nhận và hấp thu năng lượng ánh sáng, năng lượng này được chuyển thành một dạng hoạt động có khả năng gây hư hại tế bào tại chỗ. Porphyrins, được thấy ở hầu hết các mô sinh học, đặc biệt thích hợp cho nhiệm vụ này. Thông thường, porphyrins hấp thụ mạnh ánh sáng khả kiến, đỉnh hấp thụ khoảng 400nm (gần tia UV), và đỉnh thấp hơn trong phổ khả kiến khoảng 630nm (màu đỏ). Bởi vì sự hấp thu của mô phụ thuộc vào bước sóng, các mô ở sâu phải được chiếu sáng với bước sóng dài hơn để có được sự hấp thu thích hợp đem lại hiệu quả điều trị, các bước sóng ngắn hơn sẽ được sử dụng cho các điều trị ở bề mặt, ví dụ như da.
Dẫn xuất Hematoporphyrin, hoặc HPD (Photophrin) là chất cảm quang đầu tiên được sử dụng rộng rãi. Tiêm tĩnh mạch, thiếu độ đặc hiệu, chất này hấp thu thấp ở bước sóng điều trị (điển hình là 630nm) và sự tồn tại lâu dài của nó trong mô làm kéo dài độ nhạy với ánh sáng nên việc sử dụng nó bị giới hạn, nó được dùng làm chất cảm quang điều trị ngoài da. Chất cảm quang lý tưởng cần được xác định cụ thể cho một mô đích nhất định để có độ hấp thụ cao ở bước sóng tương ứng, có hiệu quả tạo ra oxy hoạt động khi được kích thích, và nhanh chóng biến mất sau điều trị.
PDT “khuếch đại” hiệu quả của năng lượng ánh sáng lên vi khuẩn P. Acnes và tuyến bã hoạt động quá mức. 5-ALA (aminolevulinic acid, Levulan), một tiền chất hóa học hình thành tự nhiên trong tế bào được sử dụng cho vùng da liên quan. 5-ALA được hấp thụ ưu tiên bởi các tế bào bất thường và / hoặc tế bào hoạt động chuyển hóa, ở đó nó được sử dụng để tổng hợp Protoporphyrin IX, tích tụ trong các tế bào đích. Sau giai đoạn ủ bệnh, các tế bào chứa protoporphyrin được kích thích bởi năng lượng ánh sáng, kích hoạt việc sinh ra oxy hoạt hóa, từ đó gây ra sự phá hủy và chết tế bào ở các cấu trúc mô đích, trong trường hợp này là tuyến bã và vi khuẩn.
Hầu hết các nguồn ánh sáng có bước sóng hoặc những bước sóng tương ứng với đỉnh hấp thụ của porphyrin có thể được sử dụng để kích thích chất cảm quang.
ALA và tổng hợp porphyrin: acid 5-aminolevulinic hiện diện tự nhiên trong tế bào, là tiền chất chính trong con đường tổng hợp porphyrin. Các tế bào được hoạt hóa chuyển hóa nhanh chóng biến đổi ALA thành porphyrin, đặc biệt là protoporphyrin IX – phân tử mà khi thêm một ion sắt vào sẽ tạo thành heme. Khi được sử dụng bôi tại chỗ trên da, ALA được tập trung ở các tuyến bã, nang lông, và các tế bào biểu bì thì ở mức độ thấp hơn. Các tế bào hoạt hóa chuyển hóa khác như là tế bào sừng hóa và các khối u ngoài da cũng sẽ lấy ALA để tổng hợp protoporphyrin IX, nó sẽ được dự trữ khi sắt nội bào bị cạn kiệt. Các nghiên cứu sử dụng kính hiển vi huỳnh quang cho thấy nồng độ cao hơn của Protoporphyrin IX trong các tổn thương do mụn trứng cá và tế bào sừng hóa so với vùng da bình thường xung quanh. Mặt khác, vi khuẩn P. Acnes hiện diên trong các nang và các tổn thương do mụn trứng cá cũng sử dụng ALA oxy hóa để tổng hợp Protoporphyrin IX và Coproporhyrin, nhờ đó nâng cao hiệu quả của năng lượng ánh sáng đối với vi khuẩn.
Ưu điểm chủ yếu của phương pháp Quang động và Laser trị mụn là an toàn. Ít nhất về mặt lý thuyết, có thể tránh được nguy cơ sử dụng kháng sinh và điều trị retinoid lâu ngày, cũng như chi phí và các bất lợi của các phương pháp điều trị tại chỗ kéo dài, thuốc trị mụn, kem, gel … Dù các liệu pháp PDT / laser / ánh sáng có được sử dụng ngay từ đầu hay không thì chúng nên được sử dụng như là phương pháp đầu tiên để điều trị mụn trứng cá, thậm chí phòng ngừa mụn trứng cá, tất cả vẫn còn chưa rõ ràng tại thời điểm này.
ĐIỀU TRỊ MỤN TRỨNG CÁ BẰNG LASER
Lợi ích phụ thuộc ở bệnh nhân lớn tuổi: tăng sắc tố, giảm lỗ chân lông, nếp nhăn
Vai trò trong mụn TX: không rõ ràng, có thể là rất an toàn, ít gặp vấn đề về thuốc uống, nhất là accutane.
Ghi chú về phân tử Oxygen Singlet: Mỗi nguyên tử oxy có 8 electron, 2 trong orbital thứ nhất, 2 trong orbital thứ hai, và 4 trong orbital 2p (1s2 / 2s2 / 2p4). Để tạo thành phân tử O2, mỗi nguyên tử oxy chia sẻ 2 electron để tạo thành một liên kết cộng hoá trị kép. Trong cấu hình ổn định nhất của oxy trong Oxygen Triplet, hai electron ngoài cùng tồn tại trong quỹ đạo của chúng với các spin song song và cùng quay vòng (không ghép cặp), tạo thành phân tử oxy O2 một gốc tự do, hoặc hai gốc tự do. Đặc tính này làm cho oxy phân tử đóng vai trò nhận electron cuối cùng trong chuỗi hô hấp tế bào (oxy hóa phosphoryl hóa). Thuật ngữ “triplet” là trạng thái mà trong đó một cặp electron trong một phân tử có spin quay song song cùng nhau hoặc không ghép cặp, nó sẽ tạo ra một đỉnh ba của quang phổ Electron Spin Resonance (ESR).
Sự gia tăng năng lượng cho O2 Triplet, hoặc trực tiếp từ photon UV hoặc bằng cách chuyển từ một phân tử sắc tố, sẽ lật spin của một electron, kích thích electron xoay vòng và làm nó ghép cặp với electron khác trong orbital ngoài cùng duy nhất, để lại một orbital trống. Cấu hình này tạo ra một đỉnh đơn lẻ của ESR, vì thế đặt tên là Oxygen singlet. Oxygen singlet tuy mạnh mẽ nhưng nói chính xác nó không phải là một gốc tự do thực sự.
Orbital trống sẽ dễ dàng nhận thêm hai electron nữa. Sự thêm một electron khác vào orbital ngoài cùng sẽ tạo ra một ion superoxide, và thêm nữa sẽ tạo ra một ion peroxide. Các phân tử này vẫn còn phản ứng mạnh mẽ và sẽ làm giảm phần lớn các phân tử trong hệ thống sinh học bằng cách thải đi các electron dư thừa (như lipid peroxidation), hoặc chúng có thể kết hợp với proton để tạo ra H2O (từ superoxide) hoặc H2O2 (từ peroxide).
Hóa sinh học phân tử
Tổng hợp Heme
Tổng hợp aminolevulinate & porphobilinogen
Sự hình thành và biến đổi của hệ thống tetrapyrrole Porphyrias
Heme là một thành phần cấu thành hemoglobin, myoglobin, và cytochromes. Heme của cytochrome ở hình bên phải. (Cấu trúc hơi khác nhau của heme, xem các ghi chú về sự di chuyển của electron). Heme là một phân tử bất đối xứng. (Lưu ý các vị trí của chuỗi bên methyl quanh hệ thống vòng.)
Hệ thống vòng của heme được tổng hợp từ glycine và succinyl-CoA.
Sử dụng các chất đánh dấu đồng vị, ban đầu người ta thấy rằng các nguyên tử N & C của heme có nguồn gốc từ glycine và acetat. Về sau người ta xác định rằng acetat được đánh dấu đầu tiên đi vào chu trình Krebs giống như acetyl-CoA, và cacbon được đánh dấu sẽ kết hợp với succinyl-CoA, tiền chất của heme.
Tổng hợp heme bắt đầu bằng sự kết hợp glycine & succinyl-CoA, với sự tách carboxyl tạo thành acid aminolevulinic (ALA).
Pyridoxal phosphate (PLP) đóng vai trò co-enzyme cho Aminolevulinate Synthase, enzyme có vai trò trong phản ứng chuyển amin.
Succinyl-CoA được tạo ra khi nhóm amin của glycine trong base Schiff liên kết với aldehyde của PLP. Co-enzyme A và carboxyl của glycine bị mất sau phản ứng tạo thành. Sơ đồ trang 1015.
Aminolevulinate Synthase (ALA Synthase) là bước trung gian của con đường tổng hợp heme, thường nó làm giới hạn quá trình chung. Số lượng enzyme được điều hòa thông qua việc kiểm soát việc chuyển mã gen. Heme có vai trò như một chất ức chế phản hồi, ức chế chuyển mã của gen tổng hợp Aminolevulinate Synthase trong hầu hết các tế bào.
PBG Synthase (Porphobilinogen Synthase), còn được gọi là ALA Dehydratase, xúc tác sự tạo thành hai phân tử aminolevulinic acid (ALA) để hình thành porphobilinogen (PBG).
Cơ chế phản ứng liên quan đến hai lysine dư thừa và một cation liên kết tại vị trí hoạt động. Cation liên kết với enzyme ở động vật có vú là Zn +.
Khi một trong hai chất nền aminolevulinate (ALA) gắn vào vị trí hoạt động, nhóm keto của nó đầu tiên sẽ phản ứng với nhóm amin chuỗi bên của một trong hai lysine dư thừa để tạo thành một base Schiff. Các liên kết của base Schiff này thúc đẩy các phản ứng tạo thành C-C và C-N sau đó, với sự hỗ trợ của ion kim loại phối hợp với các nhóm amin của ALA.
Các vị trí gắn với Zn ++ của Porphobilinogen Synthase ở động vật có vú, gồm gốc cysteine S, cũng có thể gắn với Pb ++ (chì). Sự ức chế Porphobilinogen Synthase bởi Pb dẫn đến tăng ALA máu, có thể gây ra một số triệu chứng thần kinh của ngộ độc chì.
ALA (aminolevulinate) là chất độc cho não. Điều này một phần có thể do ALA có phần nào đó giống với cấu trúc của chất dẫn truyền thần kinh GABA (Gama Amino Butyric Acid). Hơn nữa, các dạng oxy hoạt động (gốc oxy) được tạo ra trong suốt quá trình oxy hóa ALA.
Quan điểm hiện nay về cơ chế phản ứng dựa trên cấu trúc tinh thể được giải phóng:
- PBG Synthase của vi khuẩn cùng với một chất nền tương tự trong base Schiff liên kết với một trong hai vị trí gắn của ALA.
- Men PBG Synthase được kết tinh với sự sự hiện diện của chất nền ALA và tại vị trí hoạt động của nó có một chất trung gian tương tự như sản phẩm PBG nằm trong base Schiff liên kết với một chuỗi bên lysine.
Xem những cấu trúc này ở hình bên trên.
Porphobilinogen là chất trung gian của con đường đầu tiên, nó có một vòng pyrrole.
Vòng porphyrin được tạo thành bằng cách kết hợp bốn phân tử porphobilinogen (PBG).
Porphobilinogen Deaminase xúc tác cho sự kết hợp kế tiếp của PBG, bắt đầu bằng cách loại bỏ nhóm amino. Sơ đồ trang. 1018.
Porphobilinogen Deaminase enzyme có một nhóm giả dipyrromethane, liên kết với vị trí hoạt động thông qua một cysteine S.
Enzyme xúc tác sự hình thành nhóm giả dipyrromethane riêng biệt bằng cách kết hợp 2 phân tử của PBG.
Sau khi bốn PBG đã kết hợp, trước khi thủy phân liên kết của dipyrromethane của enzym, enzym có tối đa sáu pyrrol t từ 6 PBG
Porfobilinogen Deaminase có cấu tạo gồm 3 vùng. Tính biến đổi của vùng giữa có thể giúp cho sự tạo thành polypyrrole ở khe của vùng hoạt động.
Sự thủy phân liên kết với dipyrromethane làm giải phóng hydroxymethylbilane
Hình bên dưới là cấu trúc của Enzyme Porphobilinogen Deaminase, với nhóm giả dipyrromethane liên kết cộng hóa trị của nó.
Uroporphyrinogen III Synthase xúc tác sự đóng vòng, tác dụng trên một trong các pyrrole, tạo ra một tetrapyrrol bất đối xứng. Lưu ý sự phân bố các chuỗi bên acetyl và propionyl trong sơ đồ ở trên.
Vùng hoạt động của Uroporphyrinogen III Synthase nằm ở trong một khe giữa hai vùng của enzym. Lưu ý tính biến đổi về cấu trúc vốn có trong sự sắp xếp này.
Uroporphyrinogen III Synthase chuyển hydroxymethylbilane tetrapyrrole tuyến tính thành vòng lớn uroporphyrinogen III
Sự sắp xếp lại này được cho là diễn ra qua một chất trung gian, như mô tả ở hình bên phải và trong hình động dưới đây, cần thiết để xúc tác.
Uroporphyrinogen III là tiền chất cho việc tổng hợp vitamin B, chlorophyll, và heme trong những cơ thể tạo ra các hợp chất này.
Sự chuyển uroporphyrinogen III thành protoporphyrin IX (ở trên) diễn ra qua vài bước, như trình bày trong hình động dưới đây.
Các bước này bao gồm:
- Sự khử carboxyl của tất cả 4 chuỗi bên acetyl, chuyển chúng thành các nhóm methyl
- Sự khử carboxyl oxy hóa của 2 trong 4 chuỗi bên propionyl, chuyển chúng thành các nhóm vinyl
- Sự oxy hóa thêm nhiều liên kết đôi, xúc tác bởi Protoporphyrinogen Oxidase.
Fe ++ được thêm vào protoporphyrin IX thông qua Ferrocheletase, tạo ra heme.
Fe ++ có thể gắn vào histidine dư thừa trong enzyme, trước khi được chuyển sang protoporphyrin IX
Rối loạn chuyển hóa porphyrin là bệnh di truyền, trong đó hoạt động của một trong các enzyme liên quan đến tổng hợp heme bị suy giảm. Triệu chứng khác nhau tùy thuộc vào enzyme, mức độ trầm trọng của sự thiếu hụt và việc heme có được tổng hợp hay không chủ yếu là do ảnh hưởng tại gan hoặc trong việc phát triển dòng hồng cầu.
Rối loạn chuyển hóa porphyrin tại gan cấp tính có liên quan đến các giai đoạn có các triệu chứng thần kinh trầm trọng. Tổn thương thần kinh vĩnh viễn và thậm chí có thể tử vong, nếu không điều trị kịp thời. Sự gia tăng aminolevulinic acid (ALA), phát sinh từ sự suy giảm chuyển mã gen ALA Synthase khi heme bị thiếu hụt, được xem là nguyên nhân gây ra các triệu chứng thần kinh. Việc chẩn đoán một phần dựa trên mức gia tăng các tiền chất porphyrin, ví dụ như porphobilinogen và / hoặc acid aminolevulinic, trong nước tiểu.
Điều trị các giai đoạn của bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin tại gan cấp tính là bằng cách tiêm hemin (một dạng của heme). Heme, ngoài nguồn cung cấp cần thiết, nó sẽ ức chế sự sao chép gen ALA Synthase, làm hạn chế đường tổng hợp và nguồn ALA dư thừa.
Để biết thêm thông tin về các bệnh này, hãy xem trang web OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) với từ khóa porphyria.
